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I PROGETTI DI FIMP
SUPPORTATI DAI FONDI
DEL MINISTERO DELLA
SALUTE.

Insieme per sviluppare conoscenza e nuove cure.

Immagine generata con AI. Scenario simulato a fini illustrativi.

L’adenocarcinoma pancreatico rappresenta la quarta causa di morte per tumore nel mondo e risulta essere la neoplasia con il più alto tasso di letalità; entro il 2030, si prevede che sarà la seconda causa di morte per cancro nei Paesi occidentali. In Italia sono previsti 13.200 nuovi casi/anno di neoplasie pancreatiche, con una incidenza in costante crescita. La sopravvivenza globale a 5 anni dalla diagnosi per cancro del pancreas in Italia è dell’8%, di gran lunga la più bassa nell’ambito delle neoplasie solide. Il tipo più comune di cancro pancreatico è chiamato adenocarcinoma duttale (PDAC) ed ha grande aggressività biologica.

Ad oggi, l’unico intervento ad intento curativo è rappresentato dalla resezione chirurgica, ma solamente nel 20% dei casi il paziente può essere sottoposto subito ad intervento. Il rimanente 80% dei pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico deve sottoporsi ad un lungo e difficoltoso percorso fatto di chemioterapia e talvolta anche radioterapia, il cui esito converte in resecabilità chirurgica solo in una piccola frazione minoritaria di pazienti. Inoltre, a riprova dell’aggressività biologica di questa neoplasia, i pazienti operati con intento curativo hanno comunque necessità di sottoporsi a chemioterapia adiuvante (cioè dopo la chirurgia) e in circa il 70% dei casi sviluppano una recidiva nei primi 3 anni di follow-up.

Il supporto del Ministero della Salute al progetto della Fondazione Italiana per la ricerca sulle Malattie del Pancreas (FIMP) – nel suo scopo di migliorare la ricerca e di conseguenza la cura dei pazienti affetti del cancro al pancreas – nasce sotto la guida del Prof. Paolo Pederzoli, presidente della Fondazione nel 2015. In quel periodo, la ricerca sul genoma del cancro era in pieno sviluppo e la FIMP faceva parte del Consorzio Internazionale del Genoma del Cancro (ICGC) per la ricerca sui tumori del pancreas.

Primo progetto (2015 – 2017)

Il finanziamento del Ministero della Salute ha permesso alla FIMP di generare dati genomici e usufruire quelli nell’ambito dell’ICGC, con risultati pioneristici che hanno consentito il disegno di pannelli multi-genici di sequenziamento, arricchiti specificamente con geni strettamente correlati con il cancro del pancreas ed altri processi molecolari oncogenetici. 

Questi pannelli multi-genici sono stati utilizzati su un’ampia casistica raccolta grazie al finanziamento della FIMP e alla partecipazione dei pazienti accolti a Verona, ed hanno consentito l’identificazione di biomarcatori di valore diagnostico, prognostico e predittivo, anche mediante la correlazione con i dati clinico-patologici e di follow-up. Questo processo integrativo ha permesso di identificare dei meccanismi molecolari come potenziale bersaglio di nuove strategie terapeutiche mirate, che possano anche aiutare l’eventuale disegno di trial clinici.  I primi risultati sono stati presentati e raccolti in 37 pubblicazioni scientifiche (vedi elenco pubblicazioni).

Grazie alla prima fase di questo progetto e alla partecipazione al Consorzio Internazionale per il Genoma del Cancro, ICGC (www.icgc.org), c’è stato un notevole incremento delle conoscenze sui geni alterati nelle neoplasie pancreatiche, identificando diversi sottotipi di PDAC con differenti potenziali implicazioni diagnostiche, prognostiche e terapeutiche.  Grazie ad iniziative come questa, la nostra conoscenza dei genomi del cancro utilizzando gli approcci ad oggi disponibili è giunta ai massimi livelli, e restano verosimilmente da scoprire solo eventi che hanno una certa rilevanza biologica in meno dell’1% dei casi. Inoltre, la maggior parte degli eventi rilevanti per il cancro, comprendenti soprattutto quelli che hanno un potenziale impatto sulla risposta terapeutica, ivi compresi quelli per lo sviluppo di farmaco-resistenza, sono al di fuori delle regioni codificanti dei geni e non sono rilevabili dai test attualmente disponibili. Le informazioni derivanti da queste nuove conoscenze hanno permesso lo sviluppo di ulteriori test molecolari, basati sull’analisi di pannelli multi-genici con anche aree non codificanti del genoma, che possono avere un impatto importante sulle scelte terapeutiche. Tali test molecolari verranno valutati e validati in questo progetto ai fini della potenziale applicazione in clinica.

Questo progetto propone di tradurre le conoscenze sulle anomalie genomiche dei tumori del pancreas acquisite finora in processi clinici concreti che portino ad una diagnosi “personalizzata”, in grado di migliorare (i) l’accuratezza della prognosi, (ii) la previsione di risposta a trattamenti farmacologici in uso, e (iii) l’individuazione di bersagli molecolari per i quali esistano sperimentazioni cliniche con farmaci specifici.

L’obiettivo del progetto è l’accelerazione della ricerca in oncologia genomica per il trattamento del cancro del pancreas, in modo che i fenotipi molecolari prognostici e predittivi diventino parte della pratica clinica di routine, consentendo fin dall’inizio la selezione della terapia più appropriata per il singolo paziente. Allo stesso tempo, le informazioni ricavate da una profilazione genomica estesa delle neoplasie pancreatiche consentiranno di individuare nuovi bersagli e strategie terapeutiche ed anche nuovi meccanismi molecolari di sensibilità o di resistenza ai trattamenti standard.

La caratterizzazione molecolare eseguita su ampia casistica ha permesso di definire ulteriormente la possibilità di utilizzare approcci terapeutici innovativi su sottogruppi specifici di tumori identificati in base alle analisi molecolari somatiche o germinali.
La profilazione estesa ha permesso inoltre di rilevare nuove alterazioni potenzialmente “aggredibili farmacologicamente” che sono state discusse nel Molecular Tumor Board, il gruppo multidisciplinare che valuta tutte le informazioni cliniche e molecolari e avviati, ove possibile, a terapie mirate e/o trial clinici. Sono state identificate e caratterizzate dal punto di vista istopatologico e molecolare anche forme inusuali di carcinoma del pancreas sinora orfane di caratterizzazione e di potenziali indicazioni terapeutiche basate su tali caratteristiche. In particolare, si tratta dei tumori a differenziazione epatoide, solido pseudopapillari, carcinomi sarcomatoidi, carcinomai indifferenziati, carcinomi a cellule scarsamente coesive, carcinomi midollari e neoplasie neuroendocrine. 

Sulla base dei risultati ottenuti nei precedenti tre anni, e al fine di: i) implementare un programma di oncologia di precisione per PDAC avanzato nella pratica clinica, e ii) identificare nuovi biomarcatori e, possibilmente, bersagli terapeutici, basati sull’analisi delle interazioni tumore/ospite, abbiamo identificato tre principali aree di intervento:

Queste tre aree sono:



  1. Mirare il deficit di ricombinazione omologa (HRD), un meccanismo molecolare di riparazione del DNA che risulta alterato in caso di mutazioni dei geni della famiglia BRCA, utilizzando farmaci specifici per questo bersaglio molecolare, chiamati inibitori PARP (PARPi). La prevalenza di HRD in PDAC risulta essere tra il 15 e il 20% dei casi, come convalidato in una coorte di 600 casi di PDAC profilati tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS) durante il precedente periodo di finanziamento;


  2. L’implementazione di una pratica oncologica di precisione basata su un Molecular Tumour Board (MTB) per i pazienti i cui tumori presentano alterazioni più rare, potenzialmente trattabili con farmaci. Queste alterazioni molecolari si trovano in circa il 14-15% di tumori, come convalidato sempre con analisi NGS nella stessa serie di PDAC sopra menzionata;
    

  3. L’analisi del contributo del microambiente tumorale al comportamento biologico e clinico del PDAC per identificare nuovi biomarcatori prognostici/predittivi e nuovi potenziali bersagli terapeutici.

Ci si propone di raggiungere questi obiettivi identificando i pazienti che possano beneficiare della terapia a bersaglio molecolare con farmaci PARPi e stratificando i pazienti mediante analisi NGS all’interno di uno studio clinico di fase II. 
 
Sarà istituito e gestito un MTB dedicato al progetto, specifico per PDAC, al fine di valutare l’efficacia predittiva delle alterazioni genomiche non correlate a HRD, identificate tramite profilazione somatica basata su NGS. Infine, si continuerà l’attività di ricerca per scoprire nuovi biomarcatori e target terapeutici, anche basati sulla caratterizzazione del microambiente tumorale del PDAC, integrando i dati genomici, al fine ultimo di migliorare la classificazione, la predizione della prognosi e, in definitiva, aumentare la sopravvivenza dei pazienti affetti da PDAC.

DIPARTIMENTO DELLA PREVENZIONE, DELLA RICERCA E DELLE EMERGENZE SANITARIE
EX DIREZIONE GENERALE DELLA RICERCA E
DELL’INNOVAZIONE IN SANITÀ
Ufficio 1 ex DGRIC – Affari generali
Viale Giorgio Ribotta, 5 – 00144 Roma

Alla Fondazione Italiana Onlus
per la Ricerca sulle Malattie del Pancreas
Via Locatelli, 20
37122 Verona